Гены и переносимость лекарств

Когда задумались о фармакогенетике?

Фармакогенетика изучает причины врожденных различий индивидуальных реакций на лекарственные препараты.

Роль генетических факторов в индивидуальной реакции организма человека на лекарственные препараты впервые показана в 1958 году Фридрих Фогель, Германия и Арно Мотульски, США.

В 1977 году было установлено генетическую природу (полиморфизм гена CYP2D6) скорости метаболизма противотуберкулезного препарата дебризоквина.

В 1987 году описали полиморфизм гена CYP2D9. Уже в 1990 году были проведены исследования генетического полиморфизма с эффективностью лекарственной терапии.

И в 2000 году в клинической практике начали применять фармакогенетические тесты.

В 2004 применили впервые фарм-биочип, а в 2007 году был проведен первый генетический тест на чувствительность к антикоагулянту варфарину.

И если клиническая фармакология изучает патологические реакции на лекарства (фактология, биохимия), то фармакогенетика изучает их генетические механизмы (природу наследственной обусловленности реакции).

Метаболизм лекарств

Метаболизм препаратов это процесс химического преобразования препаратов в организме. Фармакодинамика это взаимоотношение между концентрацией, местом действия и эффектом.

Лекарственные препараты бывает в таких лекарственных формах:

• таблетка;
• капсула;
• суппозиторий;
• трансдермальный пластырь;
• раствор;

Состоят лекарства из собственно препарата это действующее вещество и вспомогательных веществ (неактивных ингредиентов).

Активный ингредиент представляет собой химическое вещество (лекарственный препарат), который принимается, чтобы произвести желаемый эффект (например, снижение артериального давления).

Добавки это неактивные ингредиенты (например, разбавители, стабилизаторы, разрыхлители и смазывающие вещества), их смешивают с лекарственным препаратом, чтобы облегчить проглатывание или способствовать его распаду в желудочно-кишечном тракте.

На момент рождения ребенка метаболические ферментные системы сформированы лишь частично, метаболизм определенных препаратов у новорожденных затруднен. В процессе старения активность ферментов снижается.

Так, пожилые люди, подобно новорожденным, не способны метаболизировать лекарственные препараты в той же степени, что молодые взрослые и дети.

​​Таким образом, новорожденным и людям пожилого возраста часто требуются меньшие дозы из расчета на единицу массы тела, чем молодым людям или людям среднего возраста.

По скорости метаболизма лекарств различают:

• “экстенсивные”метаболизаторы это норма;
• “медленные” метаболизаторы это сниженный метаболизм;
• “быстрые или сверхактивные” метаболизаторы;

Некоторые лекарственные препараты подвергаются в организме химическому преобразованию (метаболизму). Вещества, образующиеся вследствие метаболизма (метаболиты) могут быть неактивными, а также могут обладать схожей или отличной от исходного препарата терапевтической активностью или токсичностью. Некоторые препараты, именуемые пролекарствами, вводятся в неактивной форме, которая затем подвергается метаболическому превращению в активную форму.

Желаемый лечебный эффект достигается при помощи полученных в результате этого активных метаболитов. Метаболиты могут впоследствии не выводиться из организма, а подвергаться дальнейшим метаболическим превращениям. Последующие метаболиты затем выводятся из организма. Выведение подразумевает выведение препарата из организма (например, с желчью или с мочой).

Ферменты печени при метаболизме лекарств

Большинство препаратов проходят через печень, где происходит метаболизм большей части препаратов. После того как препараты попадают в печень, ферменты преобразуют про лекарства в активные метаболиты либо преобразуют активные лекарственные препараты в неактивные формы.

Основной механизм, посредством которого в печени происходит метаболизм препаратов это особая группа ферментов цитохрома P-450. Содержание этих ферментов цитохрома P-450 определяет скорость метаболизма многих лекарственных препаратов.

Метаболическая “пропускная способность” этих ферментов ограничена, так они могут подвергаться перегрузке, если содержание какого-либо препарата в крови становится слишком высоким.

На активность ферментов цитохрома P-450 оказывают влияние многие вещества (например, лекарственные препараты и продукты питания).

Если эти вещества снижают способность ферментов расщеплять какой-либо лекарственный препарат, то производимые данным лекарственным препаратом эффекты (также побочные эффекты) усиливаются.

Если же эти вещества уменьшают способность ферментов расщеплять какой-либо лекарственный препарат, то производимые данным лекарственным препаратом эффекты ослабляются.

Клиренс это коэффициент очищения, показатель скорости очищения биологических жидкостей или тканей организма от вещества во время выведения из организма.

Клиренс это важнейший фармакокинетический параметр, позволяющий подобрать длительное лечение. Его применение помогает обеспечить нужный терапевтический эффект и свести к минимуму риск побочного действия лекарств.

Классифицируют клиренс по таким видам:

• печеночный;
• плазматический;
• почечный;
• тканевой;

Например:

• лекарства с высоким печеночным клиренсом: морфин, аминазин, аспирин, кортизол, резерпин, метопролол, метилтестостерон;
• лекарства с низким печеночным клиренсом: теофиллин, парацетамол;

Что такое детоксикация при лечении?

Фармакогенетика это индивидуальная реакция на лекарства, а это охватывает такие процессы:

• абсорбция (поглощение, впитывание вещества);
• распределение;
• метаболизм;
• и выведение лекарств;

Абсорбция препарата влияет на его биодоступность это то, как быстро и в какой степени препарат достигает того места, где он оказывает действие. К числу факторов, влияющих на всасывание (на биодоступность), относятся следующие:

• физиологические особенности человека, принимающего лекарственный препарат;
• способы разработки и производства лекарственного препарата;
• физические и химические свойства препарата;
• другие содержащиеся в нем ингредиенты;
• условия хранения лекарственного препарата;

В детоксикации различают 3 фазы:

Фаза 1 это несинтетические реакции (про лекарство – лекарство) оксидазы со смешанной функцией, реакции восстановления и гидролиза.

Фаза 2 это синтетические реакции, конъюгация лекарств через метаболически активные радикалы (фазы 1), возможен метаболизм ЛС только за счет ферментов Фазы1или Фазы 2.

Фаза 3 это выведение водорастворимых нетоксичных компонентов из организма.

При фазах детоксикации может быть в организме: оксидативный стресс, токсичность, мутации, рак.

Сочетанное действие ферментов системы детоксикации обеспечивает обезвреживание тысяч ксенобиотиков, включая самые разные лекарства. Оно определяет индивидуальную реакцию организма и составляет основу персонифицированной фармакогенетики и фармакогеномики.

Выведение препаратов с желчью

Часть препаратов проходят через печень в неизмененном виде и выделяются с желчью. Другие препараты, прежде чем попасть в желчь, преобразуются в печени в метаболиты определенного рода. В обоих случаях желчь в дальнейшем поступает в пищеварительный тракт. Отсюда препараты или выводятся с калом, или же всасываются обратно в кровоток и, таким образом, проходят еще один цикл.

Если функция печени нарушена, то дозировка препарата, который выводится в основном посредством метаболизма в печени, необходимо рассчитывать индивидуально. Тем не менее, для определения того, насколько хорошо печень будет метаболизировать (выводить) лекарственные препараты, простых методов, подобных тем, которые используются для оценки функция почек, не существует.

Выведение препаратов с мочой

Множество факторов влияют на способность почек выделять препараты, в том числе определенные характеристики самих препаратов. Чтобы выводиться с мочой, препараты (или метаболиты) должны быть водорастворимыми и не слишком сильно связываться с белками, находящимися в кровотоке.

На кислотность мочи влияют пищевой рацион, лекарственные препараты и заболевания почек. И это может оказывать влияние на скорость, с которой почки выделяют некоторые препараты. В ходе лечения отравлений определенными препаратами, чтобы ускорить их выведение, изменяют кислотность мочи посредством приема антацидов (бикарбоната натрия) или кислых веществ (хлорид аммония).

Способность почек к выведению лекарственных препаратов также зависит от:

• оттока мочи;
• почечного кровотока;
• заболевания почек;

На функцию почек могут оказывать негативное воздействие различного рода расстройства:

• повышенное артериальное давление;
• сахарный диабет;
• рецидивирующие инфекции почек;
• воздействие высоких доз токсичных химических веществ;
• возрастные изменения;

С возрастом функция почек постепенно снижается.

Например, почки 85-летнего человека выделяют лекарственные препараты лишь наполовину от того, как это происходит у 35-летнего человека.

У людей со сниженной функцией почек нормальная дозировка препарата, который выводится преимущественно почками, может оказаться высокой и вызывать определенные побочные эффекты. Людям с нарушенной функцией почек могут требоваться более низкие дозы препаратов, чем людям с нормальной функцией почек.

Иногда оценка основывается исключительно на возрасте пациента. Однако более точно оценить функцию почек можно при помощи анализа, определяющего уровень креатинина (одного из продуктов жизнедеятельности) в крови, а иногда и в моче. Результаты этого анализа используются, чтобы вычислить, насколько эффективно креатинин выводится из организма (называется клиренс креатинина).

Другие пути выведения лекарств

Некоторые препараты выделяются с потом, со слюной, с грудным молоком, выдыхаются через легкие. Большинство препаратов выделяются такими путями лишь в небольших количествах.

Лекарственные препараты могут оказывать негативное влияние на ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Выдыхание через легкие это основной путь выведения ингаляционных анестезирующих средств.

Что такое генетический полиморфизм?

Генетическое разнообразие (полиморфизм) это разнообразие популяций по признакам или маркерам генетической природы.

Люди могут быть более восприимчивы к токсическим эффектам определенных препаратов в силу наследственных факторов. Были выявлены различные гены, которые влияют на реакцию организма на лекарственные препараты.

Например, различия в определенных генах могут влиять на метаболизм лекарственных препаратов в печени, что способствует повышению уровня препарата и увеличивает шансы развития нежелательной лекарственной реакции.

В настоящее время лекарства эффективны в 30-60% случаев. Фармакогенетические тесты позволит выявить тех больных, которым они помогут. Тех, у которых они вызывают побочные эффекты, делающие прием лекарств опасным.

Факторы риска возникновения нежелательных лекарственных реакций:

• наследственные факторы;
• очень юный или пожилой возраст;
• одновременное использование нескольких препаратов;
• некоторые заболевания;
• беременность;
• грудное вскармливание;

Есть два важных момента для понимания поведения назначаемых лекарств. Это нашло отражение в двух разных направлениях:

• фармакогенетике;
• фармакогеномике;

Фармакогенетика изучает влияние индивидуальных генетических различий на безопасность и эффективность препарата. Фармакогеномика занимается изучением всего генома человека, инфекционного агента или опухоли.

Гены человека в целом или отдельной его ткани (включая опухолевую) могут определять эффективность лекарства при той или иной болезни. Если оно эффективно, то данное сочетание генов позволит определить степень его эффективности и вероятность развития у данного конкретного больного опасных побочных реакций или взаимодействий с другим лекарством.

Зная генотип конкретного человека, можно будет назначать лекарство только тем, кому оно принесет пользу, и не назначать его тем, у кого могут возникнуть побочные реакции. Это уже применяют при лечении некоторых видов рака и Вич-инфекции (СПИДа).

Например, лечение острой лимфобластной лейкемии у детей с помощью методики генетического скрининга. В каждом случае определялось, имеются ли генетические мутации, которые препятствовали бы метаболизму распространенного противоракового препарата для лечения заболевания. Если у ребенка выявляется мутация, то может развиваться угрожающие побочные реакции при назначении нормальных доз препарата. Дозировка меняется в зависимости от генетического набора. Эта методика используется в исследовательских противораковых центрах для лечения детей с данным заболеванием.

Развитие фармакогенетики и фармакогеномики имеет значение не только для лечения известными препаратами, но и для создания новых.

Реакция организма на препараты бывает:

• Токсический эффект (повышенная чувствительность), при лечении туберкулеза применяют изониазид. Стандартная доза это выведение из организма в норме в течении 2 часов. Токсический эффект наблюдается при передозировке и при медленном выведении (3-10 часов). Механизм выведения изониазида это ацетилирование с помощью N-ацилтрансферазы. Причина мутация NAT2 (медленные ацетиляторы).

• Парадоксальная реакция, когда отмечается злокачественная гипертермия (повышение температуры до 44 градусов), тахикардия, гипоксия. Провоцирующие факторы это некоторые ингаляционные анестетики: фторотан, этиловый эфир, метоксифлуран. Или некоторые мышечные релаксанты до 60% смертность из-за остановки сердца при наркозе. Причина в мутации в генах кальциевых каналов (MHS1 – MHS6).

Частота патологических реакций на лекарства

Лекарства могут вызывать патологическую реакцию организма и это отмечают в таких соотношениях:

• болезнь Альцгеймера до 30%;
• депрессия до 62%;
• мигрень до 52%;
• астма до 60%;

И есть категория людей с ответом без побочных эффектов.

Патологические эффекты лекарственных препаратов вызывают до 20% смертности в разных странах.

Фармакогенетический ДНК-чип

В настоящее время разрабатываются так называемые ДНК-чипы, с помощью которых у одного больного можно быстро определить несколько десятков генетических полиморфизмов. А это характеризует чувствительность к тем или иным лекарственным препаратам.

Такой фармакогенетический ДНК-чип разрешен к применению в Европе. Его создали для выбора нейролептиков и антидепрессантов, для режимов дозирования препаратов. Скоро будут созданы кардиологические, пульмонологические, гастроэнтерологические, онкологические, психиатрические чипы.

Реально идут работы над созданием фармакогенетического паспорта пациента. Важно при назначении лечения, оценить фармакогенетический паспорт. Этот паспорт поможет выбрать наиболее эффективный и безопасный препарат, в наиболее эффективной и безопасной дозе.

Фармакогенетическое тестирование основано на рутинной полимеразной цепной реакции (ПЦР). При этом от больного нужен всего лишь 1 мл крови из вены. Фармакогенетический тест выполняется 1 раз в жизни.

Лечение и генетический полиморфизм

Влияние некоторых индивидуальных факторов, таких как, обезвоживание, почечная недостаточность, ожирение, сахарный диабет, печеночная недостаточность, можно обоснованно предсказать. А другие факторы являются идиосинкразическими и могут привести к непредсказуемым последствиям.

Из-за индивидуальных особенностей человека, введение лекарственного средства должно основываться на потребностях каждого пациента. Применяют основной путь эмпирической корректировки дозы до достижения терапевтической цели.Часто такой подход является нецелесообразным, поскольку он может отсрочить оптимальный ответ или привести к нежелательным эффектам.

На фармакокинетику лекарств влияют как химические свойства препарата, так и индивидуальные особенности человека. Некоторые особенности это генотип, пол, возраст, могут быть использованы для прогнозирования фармакологического ответа у соответствующих категорий людей.

Например, период полу выведения некоторых препаратов (метаболизм и экскреция) может существенно увеличиваться у пожилых пациентов.

Где в медицине применяется фармакогенетика?

Анальгетики, антидепрессанты, противовирусные, противоопухолевые, антиаритмические средства это препараты, которые применяются в различных направлениях медицины для лечения рака, депрессии, сердечных заболеваний, гепатитов.

У быстрых метаболизаторов препарат не успевает оказывать терапевтического эффекта. У медленных препарат накапливается в организме и приводит к развитию побочных эффектов при нормальной дозе.

Факторы риска возникновения нежелательных лекарственных реакций:

• одновременное использование нескольких препаратов;
• наследственные факторы;
• некоторые заболевания;
• очень юный или пожилой возраст;
• беременность;
• грудное вскармливание;

При длительных курсах применения медикаментов важно учитывать факторы риска нежелательных реакций на лекарства, так как осложнения вызывают ухудшение состояния.

Коррекция лекарственной терапии при заболеваниях печени и почек.

Общие подходы. Коррекция режима дозирования под контролем общего клиренса препарата.

• тщательный мониторинг за побочными и токсическими эффектами;
• отменить препараты, которые не являются необходимыми;
• при заболеваниях почек использовать препараты, выделяющиеся с печенью и наоборот;
• снизить дозу или увеличить интервал между введениями;
• при отсутствии фармакологического эффекта, повышать дозу необходимо медленно и под контролем фармакологических и токсических эффектов;
• при возможности определить концентрацию вещества в плазме и корригировать терапию препарата индивидуально;

Полиморфизм генов позволяет разделить людей, принимающих лекарства (метаболизаторов), по особенностям фенотипа на 3 группы: экстенсивные, медленные и быстрые.

Серьезным препятствием к внедрению фармакогенетики в клиническую практику являются отсутствие фармакогенетических лабораторий, высокая стоимость тестирования и его низкая доступность, а также недостаточный уровень знаний в области клинической фармакогенетики у медицинских специалистов.

Известными и применяемыми практикующими врачами являются пока только три метода:

• определение чувствительности к трициклическим антидепрессантам;
• определение генетических маркеров риска нарушений метаболизма варфарина;
• определение чувствительности к трастузумабу/герцептину;

Лечение онкологии

Так, при раке молочной железы трастузумаб эффективен только у пациенток с особым генетическим профилем и это связано с перепроизводством белка HER2.

Цетуксимаб и панитумумаб не может эффективно работать у 40% больных раком толстой кишки.

Препараты гефитиниб и эрлотиниб лучше действуют на больных раком легких, у которых опухоли имеют определенные генетические изменения.

Кому показан фармакогенетический тест?

Можно выделить две основные группы:

• людям с высоким риском развития нежелательных лекарственных реакций;
• пациентам с наследственным анамнезом, связанным с проявлением вредных и непредвиденных эффектов от применения лекарств;

Еще важно рекомендовать такой тест при таких ситуациях, когда:

• препарат должен применяться длительно или пожизненно;
• назначено лекарственное средство, которое не имеет альтернатив;
• лекарственное средство отличается широким спектром и выраженностью побочных действий;
• препарат имеет узкий терапевтический диапазон или эффективно у ограниченного числа пациентов (для приема дорогих препаратов);

Для выявления наиболее распространенной генетической причины риска плохой переносимости лекарственных средств необходимо провести молекулярный анализ гена изофермента СYP2D6. Так как мутации в этом гене влияют на метаболизм лекарств, используемых в психиатрии, онкологии, кардиологии.

Персонализированная медицина в нашей жизни

Персонализированная медицина (индивидуализированная, персонифицированная медицина) это инновационный метод фармакотерапии на основании индивидуального подхода к выбору лекарств на основе генетических особенностей организма с целью создания уникального генетического паспорта для пациентов.

Термин “personalized medicine” впервые ввел Jain К в 1998 г. Важное в этом процессе можно выделить так:

• оптимизация терапии, основанная на генетическом тестировании относительно склонности к болезням;
• индивидуальный подбор препаратов (например, подбор контрацептивов на длительное время);
• определение индивидуальной схемы лечении;

Необходимость индивидуализации терапии обусловлена ​​тем, что лекарства оказываются неэффективными у 30–60% пациентов и часто вызывают угрожающие жизни побочные эффекты.

Например

На лечение (фармакотерапия) не реагируют при таких ситуациях:

• 30–60% пациентов с мигренью;
• 20–40% людей с депрессиями;
• 70-100% пациентов с онкологическими заболеваниями;
• 10–75% пациентов с артериальной гипертензией;
• 20–70% людей с язвенной болезнью;
• 30–75% пациентов с гиперлипидемиями;
• 40–75% людей с астмой;
• 25-75% пациентов с шизофренией;
• 50-75% людей с сахарным диабетом;
• 20-50% людей с артрозами;

Именно генетические особенности пациентов определяют до 50% всех атипичных фармакологических ответов о причинах неэффективности препаратов или нежелательности их побочных реакций. Среди причин неэффективности лекарств может оказаться наличие генов, ассоциированных с их быстрым метаболизмом.

Важно при подборе индивидуального лечения помнить об ответе организма. При персонализированном подходе в медицине важны такие моменты:

• выбор оптимальной индивидуальной дозировки лекарства должен производиться с учетом результатов тестирования соответствующих генов метаболизма;
• чувствительность человека к экзогенным факторам (в т.ч. к лекарственным препаратам) определяется состоянием и функциональной активностью генов метаболизма;
• основу индивидуальной чувствительности к лекарственным препаратам составляют особенности генетического полиморфизма;
• технология биочипов существенно повышает эффективность популяционных и скринирующих программ по фармакогенетике и предиктивной медицине;
• внедрения генетического тестирования в практическое здравоохранения возможно только с обязательным учетом результатов других лабораторных исследований при совместных действиях специалистов;

Сегодня уже известно, что ответ на введение препаратов определяется множественными факторами.

На 50% он зависит от таких аспектов, как:

• возраст;
• гендерные особенности;
• тяжесть течения основного заболевания;
• сопутствующие заболевания (особенно печени, почек);
• совместно применяемые лекарственные препараты и диетические добавки;
• взаимодействие с пищей;
• вредные привычки (курение, наркотики, алкоголь);

И на 50% зависит от генетических особенностей человека. Генетические особенности определяют до 90% эффективности препарата, возможных неблагоприятных реакций, индуцированных лекарственной терапией.

Частые вопросы о влиянии лекарств на человека

Что такое клиренс в почках?

Почечный клиренс (почечное очищение). Это наиболее используемый показатель, по которому определяют скорость почечной экскреции отдельных веществ из крови. Он определяется как объем плазмы крови, который в единицу времени может быть очищен от конкретного вещества.

Что такое печеночный клиренс?

Клиренс печёночный это клиренс, характеризующий поглотительной и выделительную функцию печени (например, клиренс билирубина).

Что такое клиренс лекарственных препаратов?

Клиренс — термин в фармакокинетике, обозначающий объем плазмы, полностью очищенный от вещества за единицу времени. Как правило, единицы измерения это мл/мин.

Какие методы фармакогенетики самые распространённые?

Известными и применяемыми практикующими медиками являются пока только три метода:

• определение чувствительности к трициклическим антидепрессантам;
• определение генетических маркеров риска нарушений метаболизма варфарина;
• определение чувствительности к трастузумабу/герцептину;

Что дает фармакогенетический тест при подборе лекарств?

Тест “Фармакогенетический” позволяет предсказать реакцию организма на многие известные препараты и правильно подобрать лекарственную терапию с учетом индивидуальных особенностей.