Синдром Цельвегера, симптомы

Как часто встречается синдром Цельвегера?

Частота синдрома Цельвегера в популяции это 1:50000–100000 живорожденных. Тип наследования это аутосомно-рецессивный.

В США встречается 1:50000 среди новорожденных, в Японии 1:500000 новорожденных. Самый высокий процент заболеваемости синдромом Цельвегера был зарегистрирован в округе Сагеней-Лак-Сен Жан, Квебек (около 1:12000 новорождённых).

Какие причины синдрома Цельвегера?

Пероксисомы это клеточные органеллы, присутствующие во всех эукариотических клетках (кроме эритроцитов), функциональная активность которых преимущественно связана с окислением жирных кислот с очень длинной цепью (более 22 атомов углерода).

Пероксисомы принимают участие в синтезе ряда важных веществ: желчных кислот, докозагексаеновой кислоты, плазмалогенов. Кроме того, в пероксисомах утилизируется кислород с образованием перекиси кислорода, которая используется затем при окислении токсичных веществ.

В биогенезе пероксисом участвуют специальные белки это пероксины. Сегодня известно не менее 32 пероксинов (из них у человека около 14), которые кодируются группой генов РЕХ. Дефекты этих генов и лежат в основе пероксисомных болезней.

При молекулярно-генетическом анализе чаще всего обнаруживают мутации в гене РЕХ 1: 25–37% (15 экзон), около 30% (13 экзон). Эти 2 мутации отвечают за приблизительно 40% всех случаев нарушение биогенеза пероксисом (НБП).

Мутации в генах, причастных к биогенезу пероксисом, находятся в хромосоме 12 (РЕХ 5), хромосоме 8 (РЕХ 2), хромосоме 6 (РЕХ 6). А мутация в гене РЕХ 1, который картирован на 7q21-q22, отмечают при синдроме Цельвегера группа 1.

У больных, страдающих синдромом Цельвегера, в мозгу накапливаются C26-C38- полиеновые кислоты, поскольку из-за отсутствия пероксисом у них не происходит процесс окисления длинноцепочечных жирных кислот.

Особенностью пероксисомных болезней является возникновение нескольких заболеваний при мутациях в одном и том же гене, или появление одного клинического фенотипа, при наличии мутаций в разных генах пероксинов. Среди наиболее распространенных пероксисомных болезней гепато-церебро-ренальный синдром Цельвегера, ризомелическая точечная хондродистрофия, синдром Рефсума и адренолейкодистрофия.

Как проявляется синдром Цельвегера?

Синдром Цельвегера это наследственное заболевание нарушения обмена веществ, для которого характерно:

• челюстно-лицевые аномалии;
• дефект миграции нейронов в головном мозге;
• сильная гипотония;
• неонатальные судороги;
• нарушение функции печени;

Патология возникает у детей раннего возраста еще во внутриутробном развитии. Ставят диагноз сразу после рождения ребенка и проводит комплексное лечение, редко такие дети доживают до года. Для заболевания характерна длительная желтуха и симптомы надпочечниковой недостаточности в первые месяцы жизни. У всех детей отмечается грубая задержка раннего психомоторного развития и снижение продолжительности жизни.

Множественные проявления синдрома Цельвегера такие:

• поражение внутренних органов это гепатомегалия, желтуха, мальабсорбция жиров, поликистоз почек, отставание в физическом развитии, истощение;
• комплекс врожденных черепно-лицевых дизморфий (аномалии черепа) это уплощенное лицо и затылок, высокий лоб, гипертелоризм, эпикант, мелкие орбиты, гипоплазия надбровных дуг, высокое небо, широкая запавшая переносица, недоразвитие челюстей, низко расположенные ушей, избыточные складки на шее, расхождение черепных швов;
• поражение нервной системы это мышечная гипотония, гипорефлексия, грубая задержка развития, судороги, на КТ и ЯМР обнаруживают множественные мелкие перивентрикулярные кисты, диффузная демиелинизация вдоль сильвиевой борозды и фронто-париетальной области, полимикрогирия;
• поражение глаз это нистагм, атрофия зрительных нервов, катаракта, глаукома, пигментная ретинопатия;
• нарушение слуха это нейросенсорная тугоухость;
• поражение костей это зернистая кальцификация надколенников и эпифизов длинных костей, синхондроз вертлужных впадин, остеопороз;

Минимальные проявления: высокий лоб и плоское лицо, мышечная гипотония, гепатомегалия.

Варианты нарушения биогенеза пероксисом

Описано 4 клинических варианта нарушение биогенеза пероксисом (НБП):

• синдром Цельвегера;
• неонатальная адренолейкодистрофия;
• инфантильная болезнь Рефсума;
• ризомелическая точечная хондродисплазия;

При этом первые три варианта – разные степени тяжести одного и того же заболевания. Частота нарушения биогенеза пероксисом (НБП) в популяции это 1:50000–100000 живорожденных. Тип наследования – аутосомно-рецессивный

При неонатальной адренолейкодистрофии менее выражены черепно-лицевые дизморфии, отсутствуют поликистоз почек и зернистая кальцификация надколенников. Заболевание манифестирует во втором полугодии жизни. Основные проявления это поражение нервной системы, органов зрения и слуха, печени. Продолжительность жизни около 3 лет, иногда до 10 лет.

Инфантильная болезнь Рефсума манифестирует после 1 года. Черепно-лицевые дисморфии отсутствуют. В клинике доминирует поражение нервной системы (нарушения интеллектуального и моторного развития разной степени тяжести), слуха и зрения. Некоторые больные доживают до 2-го десятилетия.

Симптомы ризомелической точечной хондродисплазии начинаются в младенческом возрасте. Эти проявления такие: втянутость средней части лица, выпуклый лоб, короткие конечности, маленькие ноздри, катаракта, мелко и крупно чешуйчатое шелушение кожи (ихтиоз). Отмечается задержка развития (движения, речи) и часто присутствуют дефекты спинного мозга.

Диагностика синдрома Цельвегера

При морфологическом изучении биоптатов печени больных выявляется характерный морфологический признак это резкое снижение или полное отсутствие пероксисом в печени,

Пороки развития головного мозга при синдроме Цельвегера выявляют при использовании МРТ (магнитно-резонансная томография). Этот томографический метод позволяет без проблем исследовать внутренние органы и ткани с помощью ядерного магнитного резонанса.

Биохимический анализ демонстрирует значительное снижение активности основных групп ферментов, участвующих в синтезе плазмалогенов, метаболизме фитановой кислоты, окислении жирных кислот, деградации пипеколиновой кислоты.

Важный диагностический признак синдрома Цельвегера (СЦ), выявляемый при лабораторном обследовании, повышение концентрации длинноцепочечных жирных кислот в плазме крови.

Чтобы удостовериться в диагнозе специалист может порекомендовать пройти еще один анализ: последовательности тринадцати генов PEX и выявление мутации.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика проводится с другими пероксисомальными болезнями это синдром псевдо-Цельвегера, неонатальная адренолейкодистрофия, инфантильная болезнь Рефсума, ризомелическая точечная хондродисплазия.

Лечение синдрома Цельвегера

Лекарства от синдрома Цельвегера не существует. Для контроля судорог используются стандартные противоэпилептические препараты. Печеночную коагулопатию можно облегчить замещением витамина К, при холестазе могут потребоваться жирорастворимые витамины.

Препарат актинервал это противоэпилептическое средство и основным действующим компонентом является карбамазепин. Принимается внутрь во время еды, запивая небольшим количеством жидкости. Дозировка для детей это до 20 мг на 1 кг в день.

Препарат бензонал это противосудорожное средство и активным компонентом является бензобарбитал. Детям выписывают таблетки по 0,05 грамм. Принимать после еды, запивая большим количеством воды. Доза индивидуальна и зависит от частоты припадков и их силы.

Чтобы облегчить последствия печеночной коагулопатии, назначают витамин К. При развитии холестаза в некоторых случаях можно использовать жирорастворимые витамины.

Иногда необходимо устанавливать специальную гастростомическую трубку (гастростома), чтобы заменить недостающие калории.

Важно постараться ограничить потребление тех продуктов, в составе которых есть большое количество фитиновой кислоты (коровье молоко).

Младенцам с тяжелым развитием печеночной патологии (гепатопатии) необходимо давать холевую, желчную и хенодезоксихолевую кислоты. Это поможет снять болевые ощущения. Так как докозагексаеновая кислота не синтезируется организмом у больных с синдром Цельвегера, ее также необходимо доставлять штучным путем. Рекомендуют проводить плазмаферез (современная технология очищения крови).

У всех детей отмечается грубая задержка раннего психомоторного развития и снижение продолжительности жизни.

Самыми сложными осложнениями синдрома Цельвегера можно назвать аномалии сердца, задержку в психосоматическом развитии, нарушение роста, гипотонию мышц, развитие глаукомы и катаракты, долихоцефалию, различные поражения почек и печени, аномалии легких и половых органов. Все эти аномалии являются несовместимыми с жизнью.

Для семьи, в которой родился ребенок с синдромом Цельвегера, при планировании следующих беременностей рекомендуют консультацию генетика. Подготовка к беременности за 3 месяца до зачатия снижает риск рождения больного ребенка.

Самые частые вопросы о синдроме Цельвегера

Синдром Цельвегера простыми словами

Синдром Цельвегера это наследственное заболевание нарушения обмена веществ, когда отмечается дефект миграции нейронов в головном мозге, сильная гипотония, неонатальные судороги, нарушение функции печени и челюстно-лицевой дизостоз. Патология возникает у детей раннего возраста еще во внутриутробном развитии.

Как при рождении можно заподозрить синдром Цельвегера?

У ребенка могут уже родители увидеть признаки синдрома Цельвегера при рождении:

• непропорциональная форма лица;
• большой родничок;
• аномалии скелета;
• кисты в почках;
• увеличение черепа;
• уплощение затылка;
• судороги;
• наличие гипотонии;
• потеря веса;
• отставание в развитии;
• ухудшение зрения;
• неврологические расстройства;

Какие минимальные проявления синдрома Цельвегера?

Сразу после рождения отмечается неврологические нарушения и судороги, вес новорожденного не превышает 2500 грамм. Минимальные проявления: высокий лоб и плоское лицо, мышечная гипотония, гепатомегалия (увеличение печени).

Какой есть Международный фонд пероксисомных болезней?

Международный фонд пероксисомных болезней Global Foundation for Peroxisomal Disorders, GFPD это организация, предоставляющая информацию о научных исследованиях и группах поддержки для людей с пероксисомными заболеваниями.

💁‍♂️У кого остались вопросы о синдроме Цельвегера или хотите помочь родным, то подписывайтесь на нашу рассылку и задавайте вопросы.